La recherche, publiée aujourd'hui dans Nature Neuroscience, a démontré qu'un bref traitement avec une très faible dose de romidepsine, un médicament anticancéreux approuvé par la Food and Drug Administration, a rétabli les déficits sociaux chez les modèles animaux d'autisme de façon soutenue.
Le traitement de trois jours a permis d'inverser les déficits sociaux chez les souris déficientes d'un gène appelé Shank 3, un important facteur de risque de TSA. Cet effet a duré trois semaines, de la période juvénile à la fin de l'adolescence, une étape critique du développement des aptitudes sociales et de communication. Cela équivaut à plusieurs années chez l'homme, ce qui suggère que les effets d'un traitement similaire pourraient être de longue durée, selon les chercheurs.
Effet profond et prolongé
"Nous avons découvert un petit composé moléculaire qui montre un effet profond et prolongé sur les déficits sociaux semblables à l'autisme sans effets secondaires évidents, alors que de nombreux composés actuellement utilisés pour traiter une variété de maladies psychiatriques n'ont pas démontré l'efficacité thérapeutique de ce symptôme central de l'autisme,"Zhen Yan, PhD, professeur au département de physiologie et de biophysique de la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences à l'UB, et auteur principal de l'article.
L'étude s'appuie sur ses recherches antérieures à partir de 2015. Ce travail a révélé comment la perte de Shank 3 perturbe les communications neuronales en affectant la fonction du récepteur NMDA (n-méthyl-D-aspartate), un acteur critique dans la régulation de la cognition et des émotions, conduisant à des déficits de préférence sociale qui sont communs dans les TSA.
Dans la nouvelle recherche, les scientifiques d'UB ont découvert qu'ils pouvaient inverser ces déficits sociaux avec une très faible dose de romidepsine, qui, ils ont trouvé, restaure l'expression et la fonction des gènes en utilisant un mécanisme épigénétique, où les changements génétiques sont causés par des influences autres que les séquences d'ADN. Yan a noté que les études de génétique humaine ont suggéré que les anomalies épigénétiques jouent probablement un rôle majeur dans les TSA.
Pour donner suite à ces découvertes prometteuses, Yan a fondé une jeune entreprise appelée ASDDR, qui a reçu l'été dernier une subvention de transfert de technologie pour les petites entreprises des National Institutes of Health pour plus de 770 000 $.
L'épigénétique dans les TSA
Bon nombre des mutations des TSA, a expliqué Yan, résultent de facteurs de remodelage de la chromatine, qui sont impliqués dans le changement dynamique de la structure de la chromatine, le complexe du matériel génétique dans le noyau cellulaire qui se condense en chromosomes.
"Le chevauchement important des gènes de risque pour l'autisme et le cancer, dont plusieurs sont des facteurs de remodelage de la chromatine, appuie l'idée de réorienter les médicaments épigénétiques utilisés dans le traitement du cancer comme traitements ciblés pour l'autisme ", a déclaré M. Yan.
Elle et ses collègues savaient que les régulateurs de la chromatine - qui contrôlent la façon dont le matériel génétique accède à la machine transcriptionnelle d'une cellule - étaient essentiels pour traiter les déficits sociaux des TSA, mais le défi consistait à savoir comment affecter immédiatement les facteurs de risque clés.
"L'autisme implique la perte de tant de gènes, explique Yan. "Pour sauver les déficits sociaux, un composé doit affecter un certain nombre de gènes impliqués dans la communication neuronale."
Pour ce faire, l'équipe s'est tournée vers un type de remodelage de la chromatine appelé modificateurs d'histones. Ils modifient des protéines appelées histones qui aident à organiser le matériel génétique dans le noyau afin de réguler l'expression des gènes. Comme de nombreux gènes sont altérés dans l'autisme, les scientifiques d'UB savaient qu'un modificateur d'histone pourrait être efficace.
Dégraissage de la chromatine
De tous les défis qui accompagnent un diagnostic de trouble du spectre autistique (TSA), les difficultés sociales sont parmi les plus dévastatrices. À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement pour ce symptôme primaire des TSA. De nouvelles recherches à l'Université de Buffalo révèlent les premières preuves qu'il est possible d'utiliser un seul composé pour soulager les symptômes comportementaux en ciblant des ensembles de gènes impliqués dans la maladie.
En particulier, ils se sont intéressés aux histone désacétylases (HDAC), une famille de modificateurs d'histones qui jouent un rôle critique dans le remodelage de la structure de la chromatine et la régulation transcriptionnelle des gènes ciblés.
"Dans le modèle de l'autisme, le HDAC2 est anormalement élevé, ce qui rend la chromatine dans le noyau très serrée, empêchant le matériel génétique d'accéder à la machine transcriptionnelle dont il a besoin pour s'exprimer ", a déclaré Yan. "Une fois que le HDAC2 est régulé à la hausse, il diminue les gènes qui ne devraient pas être supprimés, et conduit à des changements de comportement, tels que les déficits sociaux de type autisme".
Mais le médicament anticancéreux romidepsine, un inhibiteur d'HDAC très puissant, a refusé les effets de l'HDAC2, permettant aux gènes impliqués dans la signalisation neuronale d'être exprimés normalement.
"L'inhibiteur d'HDAC libère la chromatine dense de sorte que la machine transcriptionnelle accède à la zone promotrice des gènes, ce qui permet de les exprimer ", a déclaré M. Yan.
L'effet de sauvetage sur l'expression des gènes a été généralisé. Lorsque Yan et ses coauteurs ont effectué un dépistage à l'échelle du génome au Centre de génomique et de bioinformatique du Centre d'excellence en bioinformatique et en sciences de la vie de l'État de New York, ils ont découvert que la romidepsine restaurait la majorité des plus de 200 gènes supprimés dans le modèle animal de l'autisme qu'ils utilisaient.
"L'avantage de pouvoir ajuster un ensemble de gènes identifiés comme facteurs de risque clés de l'autisme peut expliquer la forte et durable efficacité de cet agent thérapeutique pour l'autisme. explique Yan. Elle et ses collègues continueront de mettre l'accent sur les découvertes.
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